2022年3月31日，圓因生物科學(xué)創(chuàng)始人北京大學(xué)魏文勝教授實驗室在Cell雜志上在線發(fā)表了題為：Circular RNA Vaccines against SARS-CoV-2 and Emerging Variants的研究論文。首次報道了環(huán)狀RNA疫苗技術(shù)平臺，以及據(jù)此開發(fā)的針對新冠病毒及其一系列變異株的環(huán)狀RNA疫苗。該項研究中制備的針對新冠病毒德爾塔變異株的環(huán)狀RNA疫苗（circRNARBD-Delta）對多種新冠病毒變異株具有廣譜保護(hù)力（圖1）。
圖1 新冠肺炎病毒circRNA疫苗研發(fā)示意圖
作為近幾年興起的突破性醫(yī)學(xué)技術(shù)，mRNA疫苗的基本原理是通過脂納米顆粒（LNP）將mRNA導(dǎo)入體內(nèi)來表達(dá)抗原蛋白，以刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)。2019年底新冠肺炎（COVID-19）暴發(fā)后，針對性的mRNA疫苗（Moderna mRNA-1273; Pfizer/BioNTechBNT162b2）在多種疫苗類型中脫穎而出。mRNA疫苗的修飾及遞送技術(shù)均產(chǎn)生于國外機(jī)構(gòu)，制約了我國mRNA疫苗及其治療技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，因此亟需發(fā)展新型、高效的疫苗技術(shù)。與線性的mRNA不同，環(huán)狀RNA分子呈共價閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)，不含5’-Cap和3’-polyA結(jié)構(gòu)；且不需要引入修飾堿基, 其穩(wěn)定性高于線性RNA。但是RNA的環(huán)化方法、純化策略尚不成熟，其潛在的免疫原性對疫苗研發(fā)的影響并不清楚，諸多未知因素制約著環(huán)狀RNA的研發(fā)應(yīng)用。魏文勝團(tuán)隊首先建立了體外高效制備高純度環(huán)狀RNA的技術(shù)平臺，針對新型冠狀病毒及其變異株，設(shè)計了編碼新冠病毒刺突蛋白（Spike）受體結(jié)構(gòu)域（RBD）的環(huán)狀RNA疫苗。實驗證明，該疫苗可以在小鼠和恒河猴體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生高水平的新冠病毒中和抗體以及特異性T細(xì)胞免疫反應(yīng)，并可以有效降低新冠病毒感染的恒河猴肺部的病毒載量，顯著緩解新冠病毒感染引起的肺炎癥狀（圖2）。
圖2 CircRNA疫苗接種在小鼠和恒河猴體內(nèi)提供了顯著性保護(hù)
一系列的對比評估表明，與mRNA疫苗相比，circRNA疫苗具有以下特點或優(yōu)勢（圖3）：1）circRNA具有更高的穩(wěn)定性，可以在體內(nèi)產(chǎn)生更高水平、更加持久的抗原；2）circRNA疫苗誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生的中和抗體比例更高，可以更有效地對抗病毒變異，降低疫苗潛在的抗體依賴增強(qiáng)癥（ADE）副作用；3）circRNA疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生的IgG2/IgG1的比例更高，表明其主要誘導(dǎo)產(chǎn)生Th1型保護(hù)性T細(xì)胞免疫反應(yīng)，可以有效降低潛在的疫苗相關(guān)性呼吸道疾?。?/span>VAERD，Vaccine-associated enhanced respiratory diseases）副作用。
圖3 CircRNA疫苗的特點和優(yōu)勢（相比于mRNA疫苗）
此外，在新冠病毒奧密克戎突變株被世界衛(wèi)生組織列為值得關(guān)注的變異株（Variants of Concern，VOC）后，研究團(tuán)隊緊急啟動了針對該突變株的環(huán)狀RNA疫苗研發(fā)。在獲得病毒序列信息的30天內(nèi)，完成了從疫苗生產(chǎn)、小鼠免疫到有效性評估的全流程。研究發(fā)現(xiàn)，基于奧密克戎變異株的環(huán)狀RNA疫苗（circRNARBD-Omicron）的保護(hù)范圍狹窄，其誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體只能夠中和奧密克戎變異株。而針對德爾塔變異株設(shè)計的環(huán)狀RNA疫苗（circRNARBD-Delta）則可以在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生廣譜的中和抗體，有效中和包括奧密克戎株在內(nèi)的多種新冠變異株（圖4）。
圖4 針對新冠病毒德爾塔變異株設(shè)計的circRNARBD-Delta疫苗是一種具有廣譜保護(hù)力的候選疫苗
以上結(jié)果表明，針對新冠病毒德爾塔變異株設(shè)計的circRNARBD-Delta疫苗是具有廣譜保護(hù)力的新冠肺炎候選疫苗，該研究也為針對當(dāng)前新冠變異株迅速傳播的疫苗研發(fā)和接種策略提供了參考依據(jù)。同時，該項平臺型技術(shù)的建立在感染性疾病、自身免疫病、罕見病以及癌癥的預(yù)防或治療中具有廣泛的應(yīng)用前景。
2021年4月，為將先進(jìn)的環(huán)狀RNA技術(shù)應(yīng)用于健康產(chǎn)業(yè)，造福社會，圓因生物正式成立。公司專注于環(huán)狀RNA技術(shù)在創(chuàng)新藥物和創(chuàng)新療法領(lǐng)域的研究和應(yīng)用，致力于解決臨床上未被滿足的疾病需求。目前，圓因生物已建立豐富的預(yù)防性和治療性新藥產(chǎn)品管線，并于2021年底完成了超億元Pre-A輪融資。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00394-4
